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El ADN y los genes

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¿Dónde están las instrucciones?

Las instrucciones que determinan todas las características y funciones celulares se encuentran en su material genético: el ADN. Veamos el esquema de una célula animal (Fig. 1): está rodeada por una membrana plasmática y en su citoplasma se encuentran organelas que realizan diferentes funciones. Entre ellas, encontramos al núcleo (Fig. 2) y es allí donde vamos a buscar las moléculas que queremos estudiar. En el núcleo encontramos a los cromosomas, que inmediatamente antes de la división celular adoptan una forma de X (Fig. 3). Para cada especie, el número de cromosomas es fijo, los humanos tenemos 46 cromosomas por célula, agrupados en 23 pares, de los cuales 22 son autosomas y uno es sexual. (Una mujer tendrá un par de cromosomas sexuales XX y un varón tendrá un par XY) (Fig. 4). Cada cromosoma tiene dos brazos idénticos, denominados cromátidas hermanas, unidas por una estructura llamada centrómero (Fig. 5). Estas cromátidas se van a separar a nivel del centrómero en el momento de la división celular. Este proceso, conocido como mitosis, es muy preciso, ya que asegura que cada célula hija reciba el mismo número de cromosomas y la misma información.

 En la Fig. 6 vemos que cada cromátida del cromosoma está compuesta por una molécula muy enrollada: el ADN o ácido desoxirribonucleico. El ADN es la molécula que estábamos buscando. Se compone de dos cadenas, cada una formada por nucleótidos. Cada nucleótido está compuesto por un azúcar, la desoxirribosa, un fosfato y una base nitrogenada. Las bases nitrogenadas son cuatro: adenina (A), timina (T), citosina (C), y guanina (G), y, como vemos en el esquema, siempre una A se enfrenta a una T y una C se enfrenta a una G en la doble cadena (Fig. 7) . En el espacio, el ADN adopta una forma de doble hélice (Fig. 8), denominada estructura de Watson y Crick, debido a los investigadores que la descubrieron. Podemos imaginar entonces al ADN como una escalera que gira sobre sí misma y donde los lados son cadenas de azúcares y fosfatos, conectadas por “escalones”, que son las bases nitrogenadas.

En realidad la molécula de ADN se asocia a proteínas, llamadas histonas, y se encuentra muy enrollada y compactada para formar el cromosoma (Fig. 9), que resulta ¡50.000 más corto que la molécula de ADN original! Hasta aquí podemos concluir entonces que un cromosoma está compuesto por dos cromátidas hermanas y que cada cromátida hermana está compuesta por una molécula de ADN. Durante la división celular las cromátidas hermanas se separarán, migrarán hacia los polos de la célula y finalmente constituirán los cromosomas de las células hijas. Cada célula hija iniciará más tarde su propia mitosis y para ello cada uno de sus cromosomas deberá estar constituido por dos cromátidas. ¿Cómo ocurre esta duplicación? La clave es que la molécula de ADN tiene la capacidad de replicarse, es decir, de generar moléculas hijas idénticas a la original. Durante la replicación, la molécula de ADN se desenrolla, separando sus cadenas. Cada una de éstas servirá como molde para la síntesis de nuevas hebras de ADN complementarias a la original. Para eso, la enzima ADN-polimerasa coloca nucleótidos siguiendo la regla de apareamiento A-T y C-G (Fig. 10). 

¿Cómo se interpretan las instrucciones?

La información guardada en el ADN es una secuencia de bases A, T, C y G que se combinan para originar “palabras” denominadas genes. Los genes son fragmentos de ADN cuya secuencia nucleotídica codifica para una proteína* (Fig. 11). Las proteínas son macromoléculas fundamentales para las funciones celulares (hay proteínas estructurales, otras son enzimas, otras transportan oxígeno, como la hemoglobina, y hay otras involucradas en la defensa inmunitaria, como los anticuerpos). Así como el ADN está compuesto por nucleótidos, las proteínas están compuestas por aminoácidos (Fig 12 y 13). Hay 20 aminoácidos, y cada proteína tiene una secuencia de aminoácidos particular. 
 
*Nota: En realidad, los genes son secuencias específicas de nucleótidos que llevan la información necesaria para la fabricación no sólo de proteínas sino también de moléculas de ARN como los ribosomales y de transferencia.

Las palabras (genes) escritas en el ADN en el lenguaje de los nucleótidos primero se copian o transcriben a otra molécula, el ARN mensajero, y luego se traducen al idioma de las proteínas, el de los aminoácidos. Este flujo de información se conoce como el “dogma central de la biología” (Fig. 14). La transcripción es el proceso por el cual una enzima, denominada ARN polimerasa, copia la secuencia de ADN fabricando ahora ARN. El proceso es similar a la replicación, pero ahora la molécula nueva, de cadena simple, es ARN. Se denomina ARN mensajero porque va a llevar la información para que la maquinaria de síntesis proteica fabrique la proteína correspondiente. El ARN, o ácido ribonucleico, es similar al ADN aunque no igual. Se diferencia de éste en que es de cadena simple, en lugar del azúcar desoxirribosa tiene ribosa, y en lugar de la base nitrogenada timina, (T), tiene uracilo (U). Así, como muestra la Figura 15, durante la síntesis del ARN, la enzima ARN polimerasa leerá en el ADN una A y colocará una U. 

Para hacer una proteína, el ARN mensajero se lee cada tres nucleótidos (triplete). Cada triplete de bases se denomina codón (Fig. 16). Si consideramos la combinación de cuatro bases tomadas de a tres, tenemos un total de 64 codones posibles. A cada codón le corresponde un aminoácido, como podemos ver en la Fig. 17. Esta tabla es el “diccionario” que nos permite traducir la información escrita en el lenguaje de los ácidos nucleicos (en nucleótidos) al lenguaje de las proteínas (aminoácidos), y es universal, o sea, es válido para todos los seres vivos. Así, la secuencia ATG (AUG en el ARNm) codifica para el aminoácido metionina, y el codón TTT (UUU en el ARNm) codifica para el aminoácido fenilalanina en todos los organismos vivos.

El código genético consiste en 61 codones que corresponden a aminoácidos y 3 codones de terminación (codones stop), responsables de la finalización de la síntesis proteica. Como sólo existen 20 aminoácidos en la naturaleza, varios codones pueden codificar para el mismo aminoácido (por ejemplo, al aminoácido glicina le corresponden los codones GGU, GGC, GGA y GGG).

El código genético fue elucidado por Marshall Nirenberg y Heinrich Matthaei, diez años después de que Watson y Crick describieran la estructura de doble hélice del ADN. Descubrieron que el ARN, independientemente del organismo del cual era aislado, podía iniciar la síntesis de proteínas cuando se lo incubaba junto a extractos celulares. Agregando un ARN sintético formado sólo por uracilos (poli-U), determinaron que el codón UUU (el único posible en el ARN poli-U) codificaba para el aminoácido fenilalanina, ya que el único producto que aparecía en el tubo era un polipéptido que contenía sólo este aminoácido. De la misma manera, un ARN artificial que consistía en nucléotidos A y C alternados originaba un polipéptido formado por histidinas y treoninas. Así, observando los productos formados luego de la incubación con una serie de ARN sintéticos, estos investigadores consiguieron descifrar el código genético.

Cada codón del ARNm en realidad es leído por otro ARN, llamado ARN de transferencia (ARNt), que actúa como un “adaptador” entre la información que lleva el ARNm y los aminoácidos que deben ir colocándose para formar la proteína correspondiente. El ARNt es muy pequeño comparado con los ARNm o ARN ribosomales, y tiene una estructura particular, denominada “hoja de trébol” (Fig. 18). El ARNt tiene una secuencia, denominada anticodón que aparea (es decir, es complementaria) con el codón. Cada ARN de transferencia tiene un anticodón y “carga” un aminoácido en particular. Por ejemplo, como se muestra en la Fig. 18, el ARNt que tiene el anticodón UCA, se aparea al codón AGU, y carga el aminoácido serina (Ser). De la misma manera, el ARNt que carga tirosina (Tyr) se aparea, a través de su anticodón, con el codón UAC. La Figura 19 muestra cómo se va formando una cadena polipeptídica (proteína) a medida que los ARNt reconocen sus respectivos codones. Este proceso complejo de síntesis proteica se denomina traducción y ocurre sobre los ribosomas.

Tanto la replicación del ADN como la transcripción ocurren en el núcleo. El ARNm recién sintetizado viaja luego al citoplasma donde se traduce para originar la proteína correspondiente (Fig. 20). 

No todos los genes se expresan al mismo tiempo

Todas nuestras células contienen dos juegos de 23 cromosomas (salvo los óvulos y espermatozoides que contienen sólo uno) y las “instrucciones” guardadas en cada juego de cromosomas de cada una de nuestras células son las mismas. Sin embargo, una neurona es una célula con prolongaciones y su función es recibir y transmitir impulsos nerviosos (Fig. 21 y 22). Los glóbulos blancos son en cambio redondeados y se ocupan de la defensa de nuestro cuerpo, reconociendo a los microorganismos patógenos para eliminarlos... ¿Si todas las células tienen las mismas “instrucciones” por qué no son todas iguales, tienen la misma forma e idéntica función?

Si bien todas las células de nuestro cuerpo tienen los mismos genes, no todos se expresan en todas las células, es decir, no todos se transcriben y traducen. Por ej., y como muestra la Fig. 23, el gen 4 se expresa en todas las células, mientras que en la célula A se producen específicamente las proteínas correspondientes a los genes  6 y 7, mientras que las proteínas derivadas de los genes 5 y 8 son exclusivas de la célula B y el producto del gen 9 es exclusivo de la célula C. En este ejemplo hipotético, el producto del gen 4 cumpliría funciones comunes a los tres tipos celulares mientras que la expresión diferencial de los otros genes determinaría las diferentes formas y funciones. 

A veces los genes cambian (mutaciones)

A veces, y este es un fenómeno relativamente frecuente, la enzima que se encarga de la replicación (ADN polimerasa) se equivoca, es decir, coloca un nucleótido en lugar de otro. Veamos qué puede ocurrir entonces (Fig. 24). En el panel superior (ADN) vemos la secuencia de un fragmento de un gen; cuando éste se transcribe origina un ARN mensajero (ARNm), el cual es leído por la maquinaria de traducción para dar una proteína cuya secuencia de aminoácidos se ve más abajo (proteína). Supongamos ahora (panel de la izquierda) que la enzima ADN polimerasa se equivocó y colocó una T en lugar de la quinta A de la secuencia. Al traducirse el mensajero correspondiente, aparece una leucina en lugar de una histidina, porque el codón CAC original ahora es CUC. Por lo tanto, la proteína generada es diferente en un aminoácido a la original. Este cambio podría alterar o anular la función de la proteína. En el panel de la derecha vemos otro ejemplo, donde el codón UGG cambia a UAG, pero UAG es un codón de “parada”, o sea que la nueva proteína ahora es más corta, y probablemente no pueda realizar su función. Estos ejemplos ilustran el efecto de los cambios o mutaciones puntuales (debidos a un único cambio en la secuencia) en la proteína final. En algunos casos estas mutaciones pueden provocar la falta de actividad de una proteína esencial y causar una enfermedad. Las enfermedades genéticas surgen de mutaciones espontáneas que ocurren en las células germinales (óvulos y espermatozoides) y que por lo tanto se transmiten a las generaciones siguientes. Es importante recordar que cada cromosoma tiene su par homólogo, de manera que podemos ser portadores de una mutación sin que se vean afectadas nuestras funciones, ya que en el otro cromosoma homólogo el gen puede ser normal (Fig. 25). Un ejemplo de enfermedad debida a una mutación puntual es la anemia falciforme, causada por un cambio en la secuencia del gen de la b-globina, componente de la hemoglobina. En los pacientes que padecen esta enfermedad, los glóbulos rojos son más rígidos que lo normal y no pueden transitar fácilmente por los capilares sanguíneos. Otro ejemplo lo constituyen los diferentes tipos de  hemofilia, causada por mutaciones puntuales en los genes que codifican para los factores de coagulación.  Al no poseer todos los factores necesarios para la coagulación de la sangre, el paciente sufre hemorragias.

¿Las mutaciones siempre están asociadas a enfermedades? Absolutamente no. La mayoría de las mutaciones no se manifiestan, o porque están en regiones del ADN donde no hay genes, o porque no cambian el aminoácido (recordar que el código genético es degenerado), o porque ese cambio no altera la función de la proteína. O bien podría alterarse la función y esto no resultar perjudicial. Tal es el caso del carácter color de ojos, donde el color claro se produce por falta de ciertas enzimas que fabrican los pigmentos del iris. ¡Es obvio que tener ojos claros no significa estar enfermo! En realidad, las mutaciones son la base de la biodiversidad: todos los humanos tenemos el mismo genoma, pero con algunas poquísimas variaciones. Estas variaciones determinan que seamos diferentes en el color de ojos, en la altura, en la ondulación de nuestro cabello, etc. Sobre la biodiversidad actúa la selección natural...pero ese es otro capítulo.

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